Cinco mecanismos bioquímicos bastan para explicar prácticamente toda la resistencia antimicrobiana conocida — y entenderlos permite predecir, antes incluso de hacer un antibiograma, qué combinaciones de fármaco y bacteria probablemente no van a funcionar.
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1Definición de resistencia
Un microorganismo se considera resistente a un antimicrobiano cuando la concentración de esa droga necesaria para inhibirlo es superior a la concentración que puede alcanzarse realmente en el sitio de la infección —una definición que vincula la resistencia no solo a una propiedad microbiológica abstracta, sino a la farmacocinética real del fármaco en el organismo—.
2Resistencia natural vs. adquirida
Tipo
Descripción
Ejemplo
Natural (intrínseca)
Codificada cromosómicamente, no varía entre bacterias de la misma especie — es una propiedad esperable y predecible de toda la especie
Las enterobacterias (capítulo III.2) son naturalmente resistentes a la penicilina
Adquirida
Surge en un momento dado y no afecta a todos los miembros de la especie, sino solo a algunos — por mutación, o por incorporación de nuevos genes mediante conjugación, transformación o transducción (capítulo II.3)
Cepas específicas de S. aureus resistentes a meticilina (SAMR)
La resistencia adquirida se subdivide, a su vez, según su mecanismo de transmisión:
Subtipo
Transmisión
Ejemplo
Cromosómica
Solo de célula madre a célula hija (transmisión vertical) — se manifiesta al seleccionarse las mutantes resistentes durante la exposición a la droga
Puede aparecer en una sola generación (resistencia a estreptomicina) o progresivamente en varias generaciones sucesivas (Neisseria gonorrhoeae frente a penicilina, capítulo III.3)
Extracromosómica (plasmídica)
De célula madre a hija, y además transferible horizontalmente a otras bacterias de igual o diferente género por conjugación o transducción (capítulo II.3)
La vía dominante de diseminación rápida e interespecie de la resistencia antimicrobiana actual
3Los cinco mecanismos bioquímicos de resistencia
Mecanismo
Descripción
Antimicrobianos afectados
Inactivación por enzimas
La bacteria produce enzimas que alteran químicamente la estructura del antimicrobiano, inactivándolo
Betalactámicos (betalactamasas, cromosómicas o plasmídicas), aminoglucósidos (adenil-, acetil- y fosforil-transferasas), cloramfenicol (cloramfenicol-acetil-transferasa), lincosaminas (lincosamina-adenilasa)
Disminución de la permeabilidad de membrana
Mutaciones que alteran la estructura de las porinas, la composición del LPS de la membrana externa, o el sistema de transporte de electrones, dificultando la entrada del antimicrobiano a la bacteria
Aminoglucósidos, tetraciclinas, betalactámicos
Bomba de eflujo
Una proteína portadora de membrana capta la droga ya ingresada y la expulsa activamente al exterior a través de un canal porínico, mediante una "proteína accesoria"
Una mutación modifica el lugar específico donde el fármaco se une, perdiendo su efecto — puede afectar a las proteínas ligadoras de penicilina o a los ribosomas
Betalactámicos, aminoglucósidos, macrólidos
Alteración de enzimas blanco
Modificaciones estructurales en la enzima sobre la que actúa el fármaco, reduciendo la afinidad entre ambos
¿Por qué la resistencia plasmídica es, en la práctica clínica y epidemiológica actual, mucho más preocupante que la resistencia cromosómica, pese a que ambas producen el mismo resultado final (una bacteria resistente)? La resistencia cromosómica, aunque real y clínicamente relevante en el paciente individual que la desarrolla, queda confinada a la descendencia directa de esa bacteria mutante específica —se transmite solo verticalmente, célula madre a célula hija, dentro de la misma línea clonal—. La resistencia plasmídica, en cambio, no solo se transmite verticalmente sino que además puede transferirse horizontalmente por conjugación (capítulo II.3) a bacterias completamente distintas, incluso de géneros diferentes, sin relación de descendencia directa alguna. Esto significa que un único evento de adquisición de un plásmido de resistencia —incluso originado en una sola bacteria, en un solo paciente— puede diseminarse exponencialmente entre poblaciones bacterianas distintas dentro de un mismo ambiente hospitalario (donde la presión selectiva por el uso frecuente de antibióticos favorece activamente a las bacterias que reciben ese plásmido), generando en poco tiempo múltiples especies bacterianas no relacionadas entre sí, todas resistentes al mismo antimicrobiano, en múltiples pacientes distintos. Es la diferencia entre una resistencia que "queda encerrada" en un linaje bacteriano específico, y una que se comporta como una moneda genética que circula libremente entre especies — la segunda es, epidemiológicamente, mucho más difícil de contener con medidas de control de infecciones convencionales.
4Trampas de examen
Trampa
Por qué confunde
Aclaración
Confundir resistencia natural con resistencia adquirida
Ambas resultan en que un antimicrobiano no funciona contra una bacteria dada
La natural es predecible y afecta a toda la especie por igual (codificada cromosómicamente desde siempre); la adquirida surge en un momento dado y afecta solo a algunas cepas de la especie, por mutación o transferencia horizontal
Pensar que "alteración del sitio de acción" y "alteración de enzimas blanco" son el mismo mecanismo
Ambos involucran un cambio estructural que reduce la eficacia del fármaco
El sitio de acción se refiere típicamente a estructuras de unión física (PBP, ribosomas); las enzimas blanco son las enzimas cuya actividad el fármaco busca inhibir (ej. la enzima de la vía del folato para sulfamidas/trimetoprima) — la distinción está en si el fármaco necesita unirse a una estructura o inhibir la actividad catalítica de una enzima específica
5Puntos clave
Resistencia: cuando la concentración necesaria para inhibir supera la alcanzable en el sitio de infección.
Natural (cromosómica, predecible, toda la especie) vs. adquirida (mutación o transferencia horizontal, solo algunas cepas); adquirida cromosómica (solo vertical) vs. plasmídica (vertical + horizontal, la más preocupante epidemiológicamente).
Cinco mecanismos bioquímicos: inactivación enzimática, disminución de permeabilidad, bomba de eflujo, alteración del sitio de acción, alteración de enzimas blanco.
La resistencia plasmídica se disemina exponencialmente entre especies distintas por transferencia horizontal, a diferencia de la cromosómica, confinada a la descendencia de una línea clonal.