1Los cinco virus de hepatitis
| Virus | Genoma | Transmisión | Cronicidad |
|---|---|---|---|
| Hepatitis A (VHA) | ARN, desnudo | Fecal-oral (agua/alimentos contaminados) | No cronifica — infección aguda autolimitada, inmunidad permanente tras la infección |
| Hepatitis B (VHB) | ADN parcialmente circular | Parenteral, sexual, vertical (madre-hijo) | Solo ~5% de las infecciones en adultos evolucionan a cronicidad (mucho mayor si la infección ocurre en el período neonatal) |
| Hepatitis C (VHC) | ARN (flavivirus) | Parenteral (predominante), sexual (menos eficiente) | Alta tasa de cronificación (mayoría de los infectados) |
| Hepatitis D (VHD) | ARN defectivo | Parenteral — requiere coinfección o sobreinfección obligada con VHB, ya que usa el antígeno de superficie del VHB (HBsAg) para su propia envoltura | Agrava el curso de la infección por VHB |
| Hepatitis E (VHE) | ARN, desnudo | Fecal-oral (similar a VHA) | Habitualmente no cronifica, salvo en inmunocomprometidos; especial gravedad si ocurre durante el embarazo |
Existen vacunas eficaces contra hepatitis A y B (esta última incluida en el calendario de vacunación infantil universal en Argentina); no existe vacuna disponible contra hepatitis C, D o E.
2Por qué algunos virus de hepatitis persisten y otros no
Retomando los patrones de infección viral (capítulo VII.1), la hepatitis B y C son el ejemplo clásico de infección persistente crónica: existe replicación viral constante, con curso frecuentemente asintomático —la elevación de las transaminasas (ALT) es el marcador indirecto de daño hepático en curso—. La persistencia ocurre porque el sistema inmune no logra eliminar la infección primaria, ya sea por modulación viral de la respuesta inmune (el VHC, por ejemplo, genera mutantes de escape que eluden el reconocimiento por linfocitos T citotóxicos), o por "agotamiento" funcional de esos mismos linfocitos T citotóxicos tras una exposición antigénica sostenida.
3Hepatitis B y carcinoma hepatocelular
El VHB es un virus ADN oncogénico cuyo genoma se integra —de forma aleatoria— en el genoma de la célula hepática huésped. Esta integración puede alterar la regulación de genes celulares vecinos mediante ruptura de secuencias codificantes durante el proceso de inserción, y con frecuencia da lugar a la expresión de una proteína viral truncada llamada HBx, fundamental en el proceso oncogénico: desregula la transcripción celular, inhibe a las proteínas supresoras de tumores p53 y Rb (retinoblastoma), deteriora la reparación del ADN, y desregula el ciclo celular — el resultado neto es inestabilidad genómica sostenida y proliferación celular descontrolada, que a lo largo de años puede derivar en carcinoma hepatocelular.
4Hepatitis C y carcinoma hepatocelular: un mecanismo distinto
A diferencia del VHB, el VHC es un flavivirus ARN que no posee transcriptasa reversa ni oncogenes virales propios, y no integra su genoma al ADN celular (su ciclo de vida es exclusivamente citoplásmico). Su capacidad oncogénica es, por lo tanto, mayormente indirecta: las mutaciones que eventualmente derivan en cáncer se producen principalmente como consecuencia de la inflamación crónica inmunomediada y el daño hepático sostenido durante años de infección persistente (cirrosis). Experimentalmente, se ha demostrado además que tres proteínas no estructurales del VHC (NS3, NS4B, NS5A) activan mecanismos que inhiben la apoptosis, aceleran la proliferación celular e inducen inestabilidad genómica, contribuyendo de forma más directa al proceso.
¿Por qué el mecanismo oncogénico del VHB (integración genómica directa) y el del VHC (daño indirecto por inflamación crónica) son fundamentalmente distintos, pese a que ambos virus terminan produciendo el mismo desenlace clínico —carcinoma hepatocelular tras años de infección crónica—? La diferencia radica en una propiedad estructural básica de cada virus: el VHB es un virus ADN capaz de integrar su material genético en el cromosoma de la célula huésped (como ocurre también con otros virus ADN oncogénicos, capítulo VII.6), lo que le permite alterar de forma permanente y directa la regulación de genes celulares específicos —incluida la inactivación directa de p53 y Rb mediada por la proteína HBx—, incluso en ausencia de inflamación crónica manifiesta. El VHC, en cambio, es un virus ARN cuyo ciclo replicativo transcurre enteramente en el citoplasma, sin ninguna maquinaria ni mecanismo estructural para integrarse en el genoma celular del huésped; su capacidad de dañar el ADN y desregular el ciclo celular no proviene de una alteración genética directa impuesta por el virus, sino que es la consecuencia acumulada, a lo largo de años, del daño tisular y la respuesta inflamatoria crónica que la infección persistente genera en el hígado —un ambiente de regeneración celular constante y reparación tisular sostenida es, en sí mismo, un terreno fértil para la acumulación de mutaciones espontáneas, incluso sin que el virus las cause "directamente" como hace el VHB—. Esta distinción tiene una consecuencia clínica práctica: en la hepatitis B, el riesgo oncogénico puede persistir incluso años después de controlar la replicación viral con tratamiento antiviral (porque el ADN ya integrado y sus efectos regulatorios pueden persistir); en la hepatitis C, en cambio, la eliminación completa del virus mediante tratamiento antiviral de acción directa (que hoy logra tasas de curación muy altas) reduce sustancialmente el riesgo oncogénico futuro, precisamente porque ese riesgo dependía de la inflamación crónica activa, no de una alteración genómica ya fijada de forma permanente.
5Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Pensar que la hepatitis D puede infectar de forma independiente, como cualquier otro virus de hepatitis | Se la agrupa junto con las demás bajo "hepatitis viral" | El VHD es un virus defectivo que requiere obligatoriamente coinfección o sobreinfección con VHB, ya que utiliza el HBsAg de este último para formar su propia envoltura — no puede infectar por sí solo |
| Asumir que todos los virus de hepatitis oncogénicos actúan por el mismo mecanismo molecular | Ambos (VHB y VHC) son "virus de hepatitis" que producen carcinoma hepatocelular tras infección crónica | El VHB actúa por integración genómica directa (proteína HBx inactivando p53/Rb); el VHC actúa mayormente por daño indirecto asociado a inflamación crónica, dado que no integra su genoma ni posee oncogenes virales propios |
6Puntos clave
- VHA y VHE: fecal-oral, no cronifican (salvo VHE en inmunocomprometidos); existe vacuna solo para VHA.
- VHB: parenteral/sexual/vertical, ~5% cronifica en adultos, vacuna disponible e incluida en calendario infantil.
- VHC: parenteral predominante, alta tasa de cronificación, sin vacuna disponible.
- VHD: virus defectivo, requiere HBsAg del VHB para su envoltura — no infecta de forma independiente.
- VHB oncogénico por integración genómica directa (proteína HBx inactiva p53/Rb); VHC oncogénico mayormente por daño indirecto de la inflamación crónica, sin integración genómica.